FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

Existen tres hipótesis principales que buscan explicar la fisiopatología de la IRC, las cuales son:
1. Modificación en el glomérulo: La disminución de la perfusión glomerular, la vasoconstricción de la arteriola aferente o la vasodilatación de la arteriola eferente que disminuyen la presión de filtración; la constricción que disminuye la superficie glomerular y finalmente la disminución de la permeabilidad capilar glomerular se reflejan en una disminución de la tasa de filtración glomerular.
2. Obstrucción tubular: originada a partir de detritus celulares y otros provenientes de las células tubulares dañadas y de precipitación de proteínas.
3. Daño tubular: Causa retorno del ultrafiltrado urinario hacia la circulación renal y disfunción tubular.

Múltiples mecanismos patogénicos terminan en una esclerosis final, en la que las estructuras celulares son sustituidas por fibroblastos, colágeno y matriz mesenquimal, haciendo difícil conocer las causas de la insuficiencia renal crónica. Los factores que se han determinado en el desarrollo y progresión de la Insuficiencia Renal Crónica son la alteración de las nefronas que sobreviven a la agresión y que termina en la pérdida de las mismas. Existen unos mecanismos implicados en la progresión de la insuficiencia renal crónica son la hipertensión arterial, la proteinuria, la ingesta de proteínas, la hiperlipidemia y la hipertrofia glomerular, e incluso se ha descubierto la incidencia del estrés oxidativo así:

HIPERTENSIÒN ARTERIAL SISTÈMICA:

Puede iniciar la pérdida de la función del riñón o acelerarla si ya se presenta, es por ello que se utilizan fármacos inhibidores de la enzima convertidor de la angiotensina (IECAS) para disminuir la progresión de la Insuficiencia Renal Crónica, debido a su efecto antiproteinùrico .

LA PROTEINURIA:

La proteinuria contribuye a la formación de muchas enfermedades renales, es por ello que la restricción de proteínas enlentece la evolución de la insuficiencia renal crónica.

LA HIPERLIPIDEMIA:

La hiperlipidemia favorece el depósito de lípidos en las células mesangliales, lo que puede generar glomeruloesclerosis, además las lipoproteínas de baja densidad pueden adherir los monocitos en las células endoteliales.

LA HIPERTROFIA GLOMERULAR:

Aparece después de una nefrectomía subtotal, puede producir en las nefronas restantes glomeruloesclerosis.

EL ESTRÉS OXIDATIVO:

Últimamente se ha indicado al estrés oxidativo como un mediador patológico en situaciones clínicas como carcinogénesis, arterioesclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipertensión arterial, enfermedades neurodegenerativas, envejecimiento y desde el punto de vista nefrológico, podría estar implicado en:
- Enfermedades glomerulares del tipo glomerulonefritis membranosa, nefropatía Ig A, antimembrana basal glomerular.

- La insuficiencia renal aguda post-isquémica o inducida por fármacos como acetaminofeno, aminoglucósidos y cefalosporinas.

- En alteraciones asociadas al transplante.

- Nefropatía obstructiva y en la pielonefritis.

- El deterioro funcional asociado a la ablación de masa renal y en la IRC.

Experimentalmente, se han medido los productos de la peroxidación lipídica de los tejidos renales, así como en la protección de la funcionalidad renal mediante oxidantes. El estrés oxidativo aparece en las células y tejidos cuando existe una perturbación del equilibrio entre las sustancias prooxidantes y antioxidantes a favor de las prooxidantes, donde las principales sustancias oxidantes en los sistemas biológicos son los radicales libres derivados del oxígeno que son especies intermedias de las reacciones químicas, se diferencian de otras especies químicas, en que tienen orbitales con electrones desapareados, esto les hace ser inestables, reactivas y su avidez por electrones para completar el orbital, hace que sus ataques a otras estructuras moleculares sean muy destructivos. Entre los principales radicales libres derivados del oxígeno se encuentran el anión superóxido (O₂-) ,el peróxido de hidrógeno (H₂O₂) radical hidroxilo (OH-),el oxígeno singlete (1O₂-) y el ácido hipocloroso (HOCL).
Existen dos tipos de sistemas antioxidantes:
· Los sistemas antioxidantes endógenos: como las enzimas superóxido dismutasa, catalasa y glucation peroxidasa, el cual está constituido por el glucation reducido y por la actividad de la enzima glucation reductasa que se encarga de reducir el glucation oxidado; la transferrina y la ceruloplasmina se consideran proteinas antioxidantes.
· Los sistemas antioxidantes exógenos: como las vitaminas A, C y E, algunos metales como el cobre y el selenio, éste actua como cofactor de la enzima glutation peroxidasa.

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MECANISMOS PATOGENICOS DE LOS RADICALES LIBRES

En condiciones como la inflamación, la hiperoxia, la isquemia-reperfusión, el metabolismo de algunas drogas y la exposición a radiaciones, incrementa la producción de radicales libres derivados del oxígeno. Un desequilibrio entre estos radicales y los sistemas antioxidantes causa alteraciones funcionales y estructurales.
Los radicales libres inician una cascada de reacciones sobre los ácidos grasos poliinsaturados, que se conocen como lipoperoxidación y que puede producir alteraciones en las membranas biológicas. La interacción de los radicales libres con las proteínas da lugar a una oxidación de los restos laterales de aminoácidos, que ocasiona una pérdida de la función biológica que desempeñan, también pueden reaccionar con todos los componentes de los ácidos nucleicos, producir oxidaciones de las bases nitrogenadas, dando lugar a mutaciones.
El grado de estrés oxidativo está correlacionado con el grado de IRC. Además el aumento de actividad antioxidante es la consecuencia del exceso de oxidación, en un intento de restaurar la homeostasis celular.
En la insuficiencia renal crónica, está aumentada la producción de radicales libres, por ello se ha indicado que los radicales libres están implicados en el daño renal progresivo.

PRODUCCIÓN DE RADICALES LIBRES EN EL RIÑÓN

Las células que conforman la estructura renal a nivel vascular (endoteliales, musculares lisas) y a nivel glomerular (endoteliales y mesangiales) así como a nivel tubular (proximal, distal y colector), son capaces de producir y liberar radicales libres derivados del oxígeno ante determinados estímulos del tipo de fármacos, HTA aguda, radiación o presión de oxígeno elevada.
Las células circulantes granulocitos, monocitos-macrófagos y plaquetas, que están presentes en muchos procesos inflamatorios renales como la glomerulonefritis, vasculitis y pielonefritis, son capaces de producir grandes cantidades de radicales libres, siendo imposible separar del papel de los radicales libres producidos por las células residentes para evaluar su acción en la patología renal.
Las bacterias, inmunocomplejos, la fracción C5 del complemento, el factor activador de las plaquetas y la interleukina-1 entre otros, son estímulos que favorecen la producción de radicales libres en los neutrófilos. En los macrófagos, así como en los neutrófilos, las proteínas de Tamm-Horsfall y los ANCAS pueden lograr la liberación de ROS. En las plaquetas la producción de ROS puede producirse durante el metabolismo del ácido araquidónico y aquellos estímulos que disparan este metabolismo también favorecen su producción.

MECANISMOS DE DAÑO RENAL:
Los mecanismos a través de los que los radicales libres derivados del oxígeno pueden contribuir a la progresión de la enfermedad renal son:
· Daña las propiedades características del glomérulo.
· Induce respuestas de crecimiento incoordinado y aberrante.
· Induce la pérdida del fenotipo celular y la apoptosis.
· Promueve respuestas inflamatorias agudas y crónicas: Los oxidantes pueden supraregular la adhesión de ciertas moléculas y mediadores proinflamatorios, y la transcripción de factores y citokinas fibrogénicas que están claramente implicadas en la progresión de la enfermedad renal.
· Tras una pérdida de masa renal en las nefronas superviviente, se produce un aumento del consumo de O₂, lo que implica un aumento del estrés oxidativo potencialmente dañino para las nefronas.

El consumo de O₂ aumenta debido al trabajo de los túbulos supervivientes esto implica que puede estar presente un daño continuo inducido por un aumento del metabolismo local y de la producción de radicales libres, este sería el caso de una sobrecarga proteica, ya que se induce un mayor consumo de oxígeno en las nefronas, aumentando la producción de radicales libres y acelerando el deterioro renal.
Desde el punto de vista morfológico a nivel glomerular, los radicales libres inducen la producción de edema, descamación del endotelio y denudación de la membrana basal, y fusión de los pedicelos. Desde el punto de vista funcional esto conlleva un aumento de la permeabilidad y de la proteinuria, y cambios hemodinámicos intraglomerulares. Además en el túbulo podemos observar edema, desgarro de la membrana basal y lisis.
Los cambios de la función consisten en un aumento de la permeabilidad, alteración del potencial transmembrana y en una respuesta proliferativa.

POSIBLES IMPLICACIONES TERAPEUTICAS:

· Uso de antioxidantes:
El Selenio es un cofactor del enzima antioxidante glutation-peroxidasa, y su déficit causa una importante disminución de la actividad de este enzima ocasionando un aumento del estrés oxidativo, hay estudios en los que se evidencia que déficits de Selenio y vitamina E juegan un papel en la fisiopatología de las complicaciones renales en diabéticos y en no diabéticos.
· Ingesta proteica:
La sobrecarga proteica eleva el consumo de oxígeno por las nefronas residuales aumentando a su vez la producción de radicales libres y el efecto tóxico que las proteínas filtradas ejercen a nivel tubular, por lo tanto la reducción de esta sobrecarga resultará beneficiosa.
· Control de la dislipemia:
Las lipoproteínas y la peroxidación lipídica pueden ser importantes moduladores en la IRC progresiva, se ha visto que los niveles de colesterol total así como los de LDL-colesterol eran superiores en pacientes con distintos grados de IRC que en el grupo control . Por el contrario el nivel de HDL-colesterol disminuía según progresaba la IRC. Además hay que añadir que los lípidos ligados a proteínas, son potentes moléculas citotóxicas que pueden inducir estrés oxidativo.
· Hipertensión arterial:
Los radicales libres derivados del oxígeno se reconocen como importantes mediadores del daño vascular en la HTA. Los IECAS y el carvedilol han demostrado tener, además del efecto sobre la presión sanguínea, propiedades antioxidantes.
· Aporte de hierro:
Las células tubulares sufren mayor daño cuanto mayor contenido en hierro tengan. El hierro, es un sustrato para la producción de radicales libres dada su facilidad para oxidarse o reducirse, y su poder catalítico.


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